Tot ver in de middeleeuwen maakte het Oldambt deel uit van Fivelingo. Deels is dit te zien in de samenstelling van het decanaat Farmsum, dat behalve het gehele Oldambt ook gebieden rondom Appingedam omvatte. De Frankische gouw was bestuurlijk onderverdeeld in ambten, waarvan het Oldambt er één was. De vroegst bekende (Friese) benaming van het gebied is Alda Ombechte, wat op de rand van het zegelwapen van het Wold-Oldambt staat (vanaf 1347 in gebruik). Dat het Oldambt ('het Oude Ambt') als eerste van de gebieden in het noorden van (het huidige) Nederland onder Frankisch bestuur zou hebben gevallen en vandaar de naam oude ambt hebben gekregen is een andere visie. Het Oldambt maakte sinds de middeleeuwen deel uit van het bisdom Münster, zowel in wereldlijke als in geestelijke zin en werd daarin plaatselijk bestuurd door de Ripperda's in Farmsum, die het dekanaatsambt bezaten. Daarnaast werd het Wold-Oldambt bestuurd door de Gockinga's in Zuidbroek en de Houwerda's in Termunten. Het plaatselijke bestuur in een kerspel werd geregeld door middel van een rechtsommegang (dingspel) en de functie van de hoofdelingen.

Het gewest bestond voornamelijk uit graslanden, wolden (veengebieden) en kwelders. Het Oldambt was toen verdeeld in twee delen: het Wold-Oldambt (Zuid-Oldambt) en het Klei-Oldambt (Noord-Oldambt). Tot het Wold-Oldambt behoorden de kerspelen: Meeden, Noordbroek, Zuidbroek (met de achterliggende gebieden van Muntendam en de veengebieden), Scheemda, Eexta, Midwolda, Oostwold, Finsterwolde en Oost-Finsterwolde. Tot het Klei-Oldambt behoorden de kerspelen: Termunten, Klein-Termunten, Wagenborgen en Borgsweer.

De grens tussen Reiderland en het Oldambt werd gevormd door de Tjamme. De kuststreek werd voornamelijk bewoond door Friezen en de wolden door Saksen. Beide groepen vermengden zich in een vroeg stadium en de overheersende taal werd al spoedig het Gronings. Het gebied hoorde bij het Friesland tussen Eems en Lauwers (de latere Groningse Ommelanden). De stad Groningen wist het gebied te veroveren door de Gockinga's uit Zuidbroek en de Houwerda's uit Termunten te verdrijven in 1438. Beide onderdelen van het Oldambt vervielen in Groningse handen en mede achtervolgd door deze feiten bleven de Oldambtsters strijden om hun vrijheid en onafhankelijkheid (van Groningen), onder meer in 1647. De strijd mocht niet baten en de Oldambtsters bleven de achtergestelde positie ten opzichte van Fivelgo en Hunsingo houden. Door de overheersende positie van de Stad ontwikkelden zich in het Oldambt, anders dan in Fivelingo, Hunsingo en het Westerkwartier, ook geen jonkergeslachten. In het Oldambt hebben daarom ook nooit borgen gestaan met heerlijke rechten.

De toenmalige hoofdplaats van het Oldambt was Midwolda. Het wapen van het Oldambt is de directe voorloper van die van de voormalige gemeente Midwolda. De afgebeelde vergrote kruiskerk van Midwolda diende als plaats voor bestuur en rechtspraak. Zo werd hier het Oldambtster landrecht in 1471 opgetekend. Andere rechtsplaatsen waren Zuidbroek, Finsterwolde in het Wold-Oldambt en Oterdum (later vervangen door Termunten) in het Klei-Oldambt.

Op 23 mei 1568 trokken de Spaanse troepen het Oldambt binnen. Ze werden opgesteld bij het klooster van Heiligerlee. Deze werden opgewacht door het Staatse leger, die de troepen vervolgens het veen in dreven. Deze gebeurtenis wordt gezien als het begin van de Tachtigjarige oorlog. 

Rond 1800 hadden de (inmiddels ontgonnen veengebieden en) weilanden plaatsgemaakt voor akkers. Dit gebeurde enerzijds omdat er verschillende veepesten uitbraken en het vee dus niet meer kon grazen, anderzijds werden de landbouwkundige technieken en de opbrengsten belangrijk verbeterd. Nu kent men in het Oldambt overwegend bouwland. De introductie van de aardappel in de kleigebieden zorgde voor een grote toename van de rijkdom van de landbouwers. Door de verbetering van de levensomstandigheden voor boerenarbeiders nam de kindersterfte af, de levensverwachting toe en de arbeidersgezinnen steeds groter. Door het grote overschot aan arbeidskrachten en de sterk gestegen welvaart veranderde het karakter van het Oldambt en kwam er een enorm verschil tussen rijk en arm. Door het te grote standsverschil ontstonden wrijvingen tussen boeren en hun arbeiders. De rijkdom van de landbouwers kan men tegenwoordig nog steeds zien aan de kapitale boerderijen in dit gebied.

Ook is de communistische partij in de gemeente Reiderland een van de overblijfselen van deze ongelijkheid. Tegenwoordig wordt ook het voormalige Reiderland tot het Oldambt gerekend. De CPN had in het Oldambt haar grootste aanhang met name in deze gemeente. De rest van het Oldambt was overwegend socialistisch gebied, waarbij de SDAP en later PvdA de boventoon voerde. De bevolking was tot ver in de twintigste eeuw werkzaam in de landbouw, al hebben de aardappelmeel- en strokartonindustrie, aan de rand van het gebied, eveneens een belangrijke rol gespeeld.

De periode na de Duitse bezetting in 1940 kende weinig opleving al waren er vormen van verzet tegen de bezetter. De bevrijding van het Oldambt in 1945 werd uitgevoerd door Canadese en Poolse militairen.

De Blauwestad

De regio heeft sinds kort een grote verandering ondergaan dankzij het project de Blauwestad. Dit project werd gestart om de regio een positieve economische injectie te geven. Sinds mei 2005 stroomt er water in het vers aangelegde meer dat sinds eind 2005 de naam Oldambtmeer draagt. De vraag naar woningen in deze regio is dan ook gestegen nadat Koningin Beatrix in die zelfde maand officieel het meer vol heeft laten lopen met water afkomstig uit de Hongerige Wolf. De naam voor het woongebied is gelijk aan de projectnaam: Blauwestad. ( Enigszins verwarrend omdat het omdat het hier om een dorp gaat. )

De streek is van oorsprong geliefd bij mensen uit het Westen die de rust en de ruimte zoeken. Ter vergelijking: een woning in het Oldambt kost ongeveer een kwart minder dan een vergelijkbare woning beneden de rivieren. Dankzij het Blauwe Stad project zal daar waarschijnlijk binnen enkele jaren een verandering in komen. Al heeft deze streek concurrentie van de lager geprijsde woningen over de grens met Duitsland. Het projectgebied ligt aan de A7, 30 minuten met de auto van de stad Groningen, en op 15 minuten rijden van Duitsland.

Als in 2010 de gemeentes Scheemda, Reiderland en Winschoten worden samengevoegd tot één grote gemeente, zal het met bijna 40.000 inwoners de tweede gemeente van de provincie Groningen zijn. De voorbereidingen zijn inmiddels begonnen en zijn er zijn al diverse instellingen samengevoegd. Vele instanties uit de betreffende gemeentes werken al enige jaren samen en in 2010 zal het samenvoegen slechts een formaliteit zijn. Deze herindeling ligt in lijn met het Blauwestadproject.